Žodynėlis

GLP-1 (gliukagonui panašus peptidas-1) yra natūraliai plonojoje žarnoje gaminamas hormonas. Po valgio jis skatina insulino išsiskyrimą, lėtina skrandžio ištuštinimą ir veikia smegenų sotinimosi centrus. GLP-1 receptorių agonistai (semagliutidas, liraglutidas) yra patvirtinti nutukimui ir 2 tipo diabetui gydyti. Retatrutidas taip pat aktyvuoja šį receptorių, tačiau kartu veikia ir GIP bei gliukagono receptorius.

GIP yra inkretinų hormonas, gaminamas viršutinėje plonojoje žarnoje. Jis skatina insulino išsiskyrimą po valgio ir turi įtakos riebalinio audinio metabolizmui. Tirzepatidas yra dvigubas GLP-1/GIP agonistas, o retatrutidas veikia tris receptorius: GLP-1, GIP ir gliukagono. GIP receptorių aktyvavimas gali prisidėti prie geresnių metabolinių rezultatų, palyginus su vien tik GLP-1 agonizmu.

Gliukagonas gaminamas kasos (pancreas) alfa ląstelėse. Jo pagrindinė funkcija - signalizuoti kepenų ląstelėms išlaisvinti sukauptą gliukozę, kai cukraus kiekis kraujyje per mažas. Tačiau gliukagono receptorių aktyvavimas taip pat skatina termogenezę ir riebalų skaidymą. Retatrutidas yra vienintelė plačiai tiriama molekulė, tikslingai aktyvuojanti gliukagono receptorių svorio valdymo kontekste. Svarbu: kepenys yra gliukagono taikinio organas, bet ne gamybos vieta.

Trigubas agonistas yra farmakologinė molekulė, galinti vienu metu aktyvuoti tris skirtingus receptorius organizme. Retatrutido atveju tai GLP-1, GIP ir gliukagono receptoriai. Tokia triguba sąveika teoriškai leidžia pasiekti stipresnį metabolinį efektą nei dvigubas (tirzepatidas: GLP-1/GIP) ar viengubas (semagliutidas: GLP-1) agonizmas, nes veikiama papildomais metaboliniais keliais vienu metu.

Inkretinai yra žarnyno hormonų grupė, kurios pagrindiniai atstovai yra GLP-1 ir GIP. Šie hormonai išsiskirdami po valgio skatina insulino gamybą ir padeda reguliuoti gliukozės kiekį kraujyje. Inkretinų pagrindu veikiančių vaistų klasė (semagliutidas, tirzepatidas, retatrutidas) naudoja sintetinius šių hormonų analogus, kurių veikimas yra ilgesnis ir stipresnis nei natūralių hormonų.

Klinikinis tyrimas yra griežtai reguliuojamas mokslinis tyrimas, kuriame naujas vaistas tiriamas su žmonėmis. Tyrimai vyksta keliomis fazėmis: 1 fazė (saugumas, mažos grupės), 2 fazė (efektyvumas ir dozavimas), 3 fazė (didelio masto palyginimas su placebu). Tik sėkmingai praėjęs visas fazes vaistas gali būti pateiktas registracijai. Retatrutido TRIUMPH programa yra 3 fazės tyrimų serija, apimanti kelis tyrimus su skirtingomis pacientų populiacijomis.

2 fazės tyrime dalyvauja šimtai pacientų. Tikslas - nustatyti optimalią dozę ir įvertinti efektyvumą. Retatrutido 2 fazės tyrimo rezultatai (Jastreboff ir kt., NEJM, 2023) parodė svorio mažėjimą iki 24,2% per 48 savaites su 12 mg doze. Šie rezultatai paskatino pradėti 3 fazės TRIUMPH programą.

3 fazės klinikinis tyrimas yra didelio masto tyrimas, kuriame dalyvauja tūkstančiai pacientų keliose šalyse. Retatrutido 3 fazės tyrimų programa TRIUMPH apima kelis tyrimus: TRIUMPH-1 (2 tipo diabetas, NCT05929079), TRIUMPH-3 (nutukimas, NCT05929066), TRIUMPH-4 (kardiovaskulinė rizika, NCT05881057). Sėkmingai užbaigus šiuos tyrimus, gamintojas gali pateikti registracijos paraišką reguliacinėms institucijoms.

Farmakokinetika tiria, kas vyksta su vaistu organizme po jo suleidimo ar suvartojimo. Tai apima keturis etapus: absorbcija (kaip vaistas patenka į kraujotaką), pasiskirstymas (kaip pasiskirsto po audinius), metabolizmas (kaip organizmas pakeičia vaistą) ir išvedimas (kaip vaistas palieka organizmą). Retatrutido farmakokinetika leidžia jį leisti vieną kartą per savaitę, nes molekulė sukurta taip, kad išliktų kraujyje pakankamai ilgai.

Pusinės eliminacijos laikas (t1/2) parodo, per kiek laiko vaisto koncentracija kraujyje sumažėja 50%. Kuo ilgesnis šis laikas, tuo rečiau reikia leisti vaistą. GLP-1 agonistų, tokių kaip semagliutidas ir retatrutidas, pusinės eliminacijos laikas yra pakankamai ilgas, kad juos būtų galima leisti vieną kartą per savaitę.

Placebas (pvz., fiziologinis tirpalas) leidžia atskirti tikrąjį vaisto poveikį nuo psichologinių ir gyvensenos efektų. Retatrutido 2 fazės tyrime placebu gydyta grupė per 48 savaites numetė apie 2,1% kūno svorio, o 12 mg retatrutido grupė - apie 24,2%. Šis skirtumas (daugiau nei 22 procentiniai punktai) rodo statistiškai ir kliniškai reikšmingą vaisto efektą.

Randomizacija yra metodas, kai tyrimo dalyviai atsitiktiniu būdu paskirstomi į skirtingas grupes (pvz., vaisto ir placebo). Tai užtikrina, kad grupės būtų panašios pagal amžių, lytį, sveikatos būklę ir kitus veiksnius, todėl bet kokie skirtumai tarp grupių gali būti priskiriami tirianam vaistui, o ne kitiems veiksniams.

Dvigubai aklas tyrimas yra aukščiausią kokybės standartą atitinkantis tyrimo dizainas. Nei pacientai, nei gydytojai/tyrėjai nežino, kuris dalyvis gauna tikrąjį vaistą, o kuris - placebą. Tai pašalina šališkumą vertinant rezultatus. Retatrutido TRIUMPH programos tyrimai naudoja šį dizainą, kas sustiprina jų rezultatų patikimumą.

Termogenezė yra procesas, kurio metu organizmas gamina šilumą ir naudoja energiją. Gliukagono receptorių aktyvavimas retatrutide teoriškai skatina termogenezę, kas reiškia papildomas energijos sąnaudas be fizinio aktyvumo padidinimo. Tai vienas iš mechanizmų, galinčių paaiškinti, kodėl trigubas agonizmas lemia didesnį svorio mažėjimą nei vien tik GLP-1 agonizmas.

Europos vaistų agentūra (European Medicines Agency) yra ES institucija, įsikūrusi Amsterdame. Ji atsakinga už centralizuotą vaistų mokslinį vertinimą ES rinkoje. EMA sprendimas dėl vaisto registracijos galioja visose ES narėse, įskaitant Lietuvą. Retatrutido registracija ES tikėtinai vyks per centralizuotą EMA procedūrą. Vertinimą atlieka EMA Žmogui skirtų vaistų komitetas (CHMP), procesas trunka apie 210 aktyviųjų dienų.

Subkutanė (poodinė) injekcija yra vaisto leidimo būdas į riebalinį audinį po oda, dažniausiai į pilvo, šlaunį ar žasto sritį. Toks leidimo būdas užtikrina lėtą vaisto absorbciją į kraujotaką, kas yra svarbu ilgo veikimo molekulėms. Retatrutidas, kaip ir semagliutidas bei tirzepatidas, leidžiamas subkutaniškai kartą per savaitę naudojant užpildytą švirkštą ar injektoriaus įrangą.

Dozės titracija yra praktika, kai gydymas pradedamas nuo mažos dozės, kuri palaipsniui didinama iki tikslinės. GLP-1 agonistų atveju tai padeda organizmui prisitaikyti ir sumažina virškinimo trakto šalutinių poveikių (pykinimo, viduriavimo) dažnį bei sunkumą. Retatrutido 2 fazės tyrime dozė buvo pradedama nuo 0,5 mg ir palaipsniui didinama iki tikslinės dozės (4, 8 arba 12 mg).

Nutukimas yra PSO pripažinta lėtinė liga, apibrėžta kaip perteklinis riebalinio audinio kaupimasis, keliantis riziką sveikatai. Diagnozuojamas, kai KMI yra 30 ar didesnis. Nutukimas didina 2 tipo diabeto, širdies ligų ir tam tikrų vėžių riziką. Retatrutidas tiriamas kaip gydymo priemonė suaugusiems su nutukimu (KMI >=30) arba antsvoriu (KMI >=27) su bent viena su svoriu susijusia gretutine liga.

Kūno masės indeksas skaičiuojamas dalijant kūno masę kilogramais iš ūgio metrais pakeltų antruoju laipsniu. Norma: 18,5-24,9; antsvoris: 25-29,9; nutukimas: 30+. KMI turi apribojimų (neatskiria raumenų ir riebalų), todėl klinikiniuose tyrimuose naudojamas kartu su kitais rodikliais. Retatrutido tyrimuose dalyvių atrankos kriterijus dažniausiai yra KMI >=30 arba >=27 su gretutine liga.

Metabolinė sveikata apibrėžiama kaip būklė, kai gliukozės, cholesterolio, trigliceridų lygiai ir kraujospūdis yra normos ribose be vaistų pagalbos. Retatrutido tyrimuose stebėti ne tik svorio, bet ir metabolinių rodiklių pokyčiai: sumažėjęs glikuotas hemoglobinas (HbA1c), pagerėję lipidų profilio rodikliai. Tai rodo, kad trigubas agonizmas gali turėti platesnį metabolinį poveikį nei vien svorio mažėjimas.

Nepageidaujami reiškiniai (NR) apima bet kokius nepageidaujamus simptomus ar būkles, atsirandančias vaisto vartojimo metu. Jie gali būti ar nebūti tiesiogiai susiję su tiriamu vaistu. Retatrutido 2 fazės tyrimuose dažniausi NR buvo virškinimo trakto simptomai: pykinimas (iki 25% dalyvių), viduriavimas (apie 22%), vėmimas (apie 14%). Daugelis buvo lengvi arba vidutinio sunkumo ir sumažėjo po pirmų savaičių.