Retatrutidas (LY3437943): tyrimai, palyginimai ir svarbiausi faktai

Kas yra retatrutidas?

Retatrutidas (tyrimo kodas LY3437943) yra Eli Lilly farmacijos kompanijos kuriama injekcinė molekulė, priklausanti naujai farmakologinei klasei, vadinamai trigubais inkretinų receptorių agonistais. Tai reiškia, kad retatrutidas vienu metu aktyvuoja tris skirtingus receptorius žmogaus organizme:

• GLP-1 receptorių (gliukagonui panašaus peptido-1). Šio receptoriaus aktyvavimas mažina apetitą, lėtina skrandžio išsituštinimą ir skatina insulino išsiskyrimą. Tai labiausiai ištirtas iš trijų kelių, kuriuo grindžiami tokie vaistai kaip semagliutidas.
• GIP receptorių (nuo gliukozės priklausomo insulinotropinio polipeptido). Papildomas metabolinio reguliavimo kelias, veikiantis riebalinį audinį ir insulino jautrumą. Šį komponentą taip pat turi tirzepatidas.
• Gliukagono receptorių. Skatina termogenezę (šilumos gamybą organizme) ir riebalų skaidymą, kas pagal ankstyvuosius duomenis prisideda prie didesnių energijos sąnaudų. Būtent šis trečiasis komponentas išskiria retatrutidą iš visų kitų šiuo metu tiriamų ar patvirtintų molekulių.

Vaisto pavadinimas dažnai užrašomas su klaida — retratutidas, retatrudidas — tačiau teisingas lietuviškas variantas yra retatrutidas (angl. retatrutide, tyrimo kodas LY3437943).

Svarbu suprasti kontekstą: semagliutidas (Ozempic, Wegovy) veikia tik per GLP-1 receptorių. Tirzepatidas (Mounjaro, Zepbound) veikia per du receptorius (GLP-1 ir GIP). Retatrutidas eina dar toliau, pridėdamas trečiąjį gliukagono komponentą. Plačiau apie šių peptidų pagrindu sukurtų molekulių klasifikaciją skaitykite atitinkamame gide.

Veikimo mechanizmas

Retatrutido trigubas veikimo mechanizmas yra pagrindinė priežastis, dėl kurios šis vaistas sulaukia tiek mokslininkų, tiek žiniasklaidos dėmesio. Kiekvienas iš trijų receptorių kelių prisideda prie bendro efekto skirtingais būdais:

GLP-1 kelias yra labiausiai ištirtas. Jis mažina apetitą veikdamas smegenų centrus, atsakingus už sotinimosi jausmą, ir lėtina maisto judėjimą per skrandį (vadinamasis skrandžio išsituštinimo lėtinimas). Tai yra pagrindinis veikimo mechanizmas tokiems vaistams kaip semagliutidas.

GIP kelias papildo GLP-1 efektą. Jo tikslus vaidmuo svorio mažėjime vis dar tiriamas, tačiau manoma, kad jis veikia riebalinį audinį, gerina insulino jautrumą ir gali turėti papildomų centrinės nervų sistemos efektų, susijusių su apetito reguliavimu. Plačiau apie tai, kuo skiriasi šių receptorių aktyvavimas, rašyta atskirame straipsnyje.

Gliukagono kelias yra naujausias ir mažiausiai ištirtas iš šių trijų. Gliukagono receptorių aktyvavimas skatina kepenų gliukozės gamybą (kas pirmu žvilgsniu atrodo kontrproduktyviai), tačiau taip pat stipriai skatina termogenezę ir riebalų oksidaciją. Ankstyvieji duomenys rodo, kad organizmas daugiau energijos išeikvoja net nesportuojant.

Detalesnė informacija apie kiekvieno receptoriaus funkciją ir GLP-1 receptorių agonistų klasę pateikiama atitinkamame gide.

Ką žinome šiandien

Svarbiausi šiuo metu prieinami duomenys apie retatrutidą ateina iš 2 fazės klinikinio tyrimo, kurio rezultatai buvo paskelbti prestižiniame New England Journal of Medicine žurnale 2023 metais.

2 fazės tyrimas

Tyrime dalyvavo 338 suaugusieji, turintys nutukimą (KMI 30 ir daugiau) arba antsvorį (KMI 27 ir daugiau) su bent viena susijusia sveikatos būkle. Tyrimas truko 48 savaites. Dalyviai buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes, gavusias skirtingas retatrutido dozes (1, 4, 8 arba 12 mg) arba placebą.

Pagrindiniai rezultatai:

• 12 mg dozė: vidutinis svorio mažėjimas apie 24,2% pradinės kūno masės per 48 savaites
• 8 mg dozė: vidutinis svorio mažėjimas apie 22,8%
• 4 mg dozė: vidutinis svorio mažėjimas apie 17,5%
• 1 mg dozė: vidutinis svorio mažėjimas apie 8,7%
• Placebas: vidutinis svorio mažėjimas apie 2,1%

Šie rezultatai viršija anksčiau skelbtus duomenis apie kitus inkretinų klasės vaistus, nors tyrimų sąlygos skyrėsi. Svarbu suprasti, kad tai yra 2 fazės tyrimo duomenys, turintys tam tikrų apribojimų: mažesnė dalyvių imtis, trumpesnė stebėjimo trukmė ir konkretūs dalyvių atrankos kriterijai. Plačiau apie tai, kaip vertinti tokių tyrimų rezultatus, skaitykite atitinkamame straipsnyje.

3 fazės tyrimai (TRIUMPH)

Eli Lilly yra pradėjusi 3 fazės klinikinių tyrimų programą, pavadintą TRIUMPH. Ši programa apima kelis didelio masto tyrimus, skirtus galutinai patvirtinti retatrutido efektyvumą ir saugumą įvairiose pacientų populiacijose:

• Nutukimas ir antsvoris
• 2 tipo diabetas
• Metabolinės būklės, susijusios su nutukimu

3 fazės tyrimų galutiniai rezultatai šiuo metu dar nepaskelbti. Būtent šie tyrimai nulems, ar retatrutidas bus pateiktas registracijai reguliacinėms institucijoms. Daugiau apie TRIUMPH programos struktūrą ir klinikinių tyrimų fazes rašyta atskirame straipsnyje.